2023年8月25日，浙江大学与美国麻省理工学院的学者合作在Cell Press细胞出版社旗下新刊Device发表综述 “Theranostic gastrointestinal residence systems”，展望了胃肠道驻留系统在治疗与诊断中的应用前景。其中，麻省理工学院博士后研究员应斌斌和浙江大学博士生黄浩为本文的第一作者，浙江大学药学院南科望研究员和顾臻教授为本文的通讯作者。本文总结了近年开发的胃肠道驻留系统的工程设计方法和应用场景，包括递药、传感和刺激，并借鉴材料学和力学的技术突破，提出了一些新兴策略，为下一代胃肠道居留系统的开发提供新思路。

  慢性胃肠道疾病，如胃食管反流病、炎症性肠病、肠易激综合症和结肠癌等，极度影响人类的健康，特别是老年人口以及经常接触受污染食物和水源的户外从业者。对这些脆弱的人群，能够在其胃肠道内持续监测和长期干预胃肠道疾病的治疗系统，将明显降低风险和医疗成本。然而，它们在胃肠道内长时间保留的能力受到恶劣的胃肠道环境的阻碍，包括胃肠器官尺寸的限制、复杂的生化环境、蠕动运动和粘膜上皮细胞的快速更替等因素。临床工具，如内窥镜夹可以在胃肠粘膜上保留长达26个月，但这些侵入性方法增加了组织穿孔和感染的风险。因此，开发能够长时间保留和安全的胃肠道居留系统具备极其重大的意义。

  图1. 胃肠道驻留系统的机制及其优点和局限性。A.独立式系统；B.固定式系统；C.外源控制系统

  本文首先讨论消化道内设备保留策略的进展，将其分为三种主要机制：独立式、固定式和外源控制式（图1）。

  胃作为一个宽敞且具有弹性的食物储存地点，其特点在于末端有一个紧密狭窄的部位，被称为幽门。人类幽门的直径通常在1.3至2.0厘米范围内变化。因此，通过膨胀、展开或充气等方式使得体积大于幽门直径，能轻松实现胃部驻留。

  人类的胃通常保持着25-50mL的静息容积。低密度的浮力物体由于其远离胃十二指肠交界处，可以在胃中停留更长时间。使用爆米花、爆米饭和聚苯乙烯等材料可设计驻留系统。此外，像碳酸氢钠、酒石酸等产生与胃液接触时生成二氧化碳，从而提供浮力。

  微生物，如和细菌，在生殖或胃肠道中利用类似鞭毛和螺旋形状的结构，实现自发运动。这些系统包括螺旋微结构等，利用化学或生物反应以及它们的结构特性来产生推动力，这些系统在GI道内能轻松实现较长的停留。

  黏附黏膜材料由亲水性大分子组成，包括天然聚合物（壳聚糖和海藻酸钠等）。这些材料在与黏膜膜密切接触和固化后，与其形成物理/化学键。多种机制共同促成了黏附作用，包括机械锁定、静电作用、扩散渗透。

  研究人员发现，寄生虫如刺头虫能够最终靠带刺的微结构附着在宿主的胃肠道上。这些仿生微结构能够最终靠外部刺激紧紧抓住粘膜表面。此外，微针具有非常出色的穿透能力和最小侵入性，已用于制备驻留系统。

  支架是最早用来医治胃肠梗阻和穿孔的驻留系统之一。它们依靠通过扩张和夹紧实现的被动结构锁定。近期的胃肠道支架已经利用药物释放和放射性治疗等特点，用于主动性疾病干预和非手术切除。

  上述两种被动方法都能轻松实现相对长期的胃肠道驻留，但它们缺乏对位置和时间的控制。未解决这一问题，利用外部能量场，如磁场、电场和近红外光照射等，远程操纵导航并将设备保留在胃肠道内。

  磁场操控：操纵物体的磁场操作原理依赖于磁力，通过调节磁场的强度和方向，能轻松实现对物体运动和位置的精确控制。静态磁场被认为对人体是安全的，因此已被大范围的使用在操纵小型磁性设备。

  电场控制：生物组织中的关键组成部分之一是黏膜层，主要由阳离子蛋白质组成，因此具有正电荷。充分的利用这种固有的静电特性，可以设计带有阴离子聚合物的水凝胶系统，促使正电荷和负电荷组分之间迅速发生静电吸引。

  光声控制：光声控制物体基于光声效应，当物质暴露在脉冲激光光线下时，它吸收光能量，引起局部加热和迅速膨胀。这种突然膨胀产生压力波，通过周围介质传播为声波。通过精确调节激光脉冲的强度和时序，可以操纵物体的运动和行为。

  系统集成技术的进步促进了在胃肠道居留系统中加入多种功能，如药物沉积、传感器、成像系统和驱动器。这种集成能轻松实现持续药物释放、生理监测、胶囊内窥镜、组织刺激等功能。这些多功能的胃肠道居留系统有望解决药物不合规和慢性胃肠监测等挑战。到目前为止，已经有几种微创的胃肠道居留系统正在进行临床试验，为患者依从性和慢性病治疗提供潜在的改进选择。像TransPyloric Shuttle和EndoBarrier等FDA批准的设备正在慢慢的变多地用于研究和治疗肥胖症。可以实时编程监测和电治疗多种功能的可食用胃肠道居留电子设备代表了未来发展的另一个领域。

  机械力特性。未来的胃肠道驻留系统应具备可伸缩性和柔韧性等机械特性，以适应组织的动态力量，并且理想情况下能够匹配各种黏附组织的机械行为。可优先考虑两种潜在的设计策略。第一种涉及具有自适应模量的驻留系统，能调整黏附消化组织的机械特性。这可以最大限度地减少脱粘，并提高保留能力。第二种策略利用可伸缩有机材料的粘塑性特性，设计形态变化的电子设备，用于在生长的组织中进行神经调节。这些适应生长的特性可能更能抵御反复的器官运动。

  水凝胶黏附。增强水凝胶生物粘合剂在长期胃肠道保留中效果的创新策略可优先考虑四种潜在方法。第一种方法设计具有生物仿生微/纳米拓扑结构的保留性水凝胶生物粘合剂，通过排斥消化黏液层直接与上皮细胞结合。第二种策略是利用长链桥联聚合物，如壳聚糖，通过粘附扩散和渗透作用，在水凝胶基质与上皮细胞之间形成拓扑、物理和共价结合。第三个有前途的方法涉及将粘合定位于胃肠道黏膜组织和细胞，这些组织和细胞的周转速率较慢。最后一个办法能够利用某些微生物，这些微生物能够最终靠电荷基团的重分布牢固地附着在人类组织上。最近的研究已经证明了使用腺相关病毒（AAV）载体在大鼠大脑中特异细胞内原位聚合聚苯胺导电聚合物的可能性。

  微型机械锚定系统以微创方式牢固地抓住黏膜，实现设备的保留。例如，具有勾状或带刺尖端的针状电极通过基于弹簧的自行注射，可将尖端渗透至黏膜深度约1毫米，与底层肌肉层建立坚固的电通路。柔软的微针尖端使得拆除时不会对组织造成显著的损伤或炎症。当这些微针尖端涂覆有黏附剂时，通过机械锁定和共价键合的组合，可以在黏膜中实现延长的保留时间。像吸盘鱼、章鱼和壁虎这样的动物拥有独特的身体特征，使其能够在湿滑的环境中附着。

  机器人技术的进步为延长胃肠道驻留系统的可能性提供了希望。两种FDA批准的可食用机器人，Proteus和Etect-Rx，已经证明了机器人监测药物依从性的可行性。通过将很多材料的优势以及执行、移动、导航和电子等多功能集成到单个设备中，机器人能深入到狭窄的胃肠道，进行药物输送、手术和生理监测。此外，软性机器人在适应环境方面表现出色，利用高度灵活的材料，使其能够在胃肠道内的苛刻条件下长时间使用。4D打印技术发展显著，可以创建三维物体，可以在特定刺激下发生形状、密度、弹性和电磁特性等特性上的改变。并可执行扩展、旋转、跳跃和弯曲等机械运动。

  未来的胃肠道居留系统的发展应该融合多学科，并从其他各个工程领域的进展中受益。信息科学、电子工程和生物医学技术的融合正在通过提供智能和个性化的治疗选择以及简化的医疗管理，革新医疗护理。将居留系统与电子传感器集成，能轻松实现对患者生理信号的持续监测，为个性化治疗计划提供宝贵数据。通过药物输送模块，能轻松实现基于实时反馈的自动药物释放，创建集检测、诊断和治疗于一体的闭环系统。无线传输系统，如蓝牙和WiFi，通过常见的电子设备使居留系统能够远程通信，分散医疗资源，改善医疗保健的可及性。总体而言，居留系统作为一种微创平台，赋予了远程与信息化的医疗诊断和治疗能力，将技术与人类专业相关知识结合，提高患者的治疗效果和整体生活质量。

  论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Device，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

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